Tế bào đại thực bào là gì? Các bài báo nghiên cứu khoa học

Định nghĩa và nguồn gốc của tế bào đại thực bào

Tế bào đại thực bào (macrophage) là một loại tế bào miễn dịch thuộc hệ đơn nhân thực bào (mononuclear phagocyte system), có chức năng chính là thực bào các tác nhân lạ, tế bào chết, mảnh vụn tế bào và tham gia vào điều hòa phản ứng miễn dịch. Đây là tế bào có vai trò trung gian giữa miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch thích nghi, hiện diện ở hầu hết các mô trong cơ thể.

Tế bào đại thực bào được hình thành từ bạch cầu đơn nhân (monocyte) trong máu, sau khi di chuyển vào mô sẽ biệt hóa tùy theo môi trường vi mô tại chỗ. Ngoài nguồn gốc từ tủy xương, một số đại thực bào mô cư trú có nguồn gốc phôi thai, như microglia trong não (nguồn gốc từ túi noãn hoàng), Kupffer ở gan hay Langerhans ở da. Những tế bào này có khả năng tự duy trì và hoạt động độc lập khỏi dòng tuần hoàn.

Tùy theo mô đích, đại thực bào có thể mang tên gọi riêng biệt phản ánh chức năng và vị trí phân bố:

• Microglia: não và tủy sống
• Kupffer: xoang gan
• Alveolar macrophages: phế nang phổi
• Osteoclast: mô xương
• Langerhans cells: lớp biểu bì da

Đặc điểm hình thái và phân tử

Tế bào đại thực bào có kích thước lớn, trung bình từ 10 đến 30 micromet, nhân hình bầu dục lệch tâm và bào tương rộng chứa nhiều lysosome, thể thực bào và cấu trúc nội bào đặc trưng cho quá trình xử lý kháng nguyên. Bề mặt tế bào có nhiều nhánh giả để bắt giữ và nội hóa các tác nhân gây bệnh hoặc mảnh vụn tế bào.

Về phân tử, tế bào đại thực bào biểu hiện nhiều dấu ấn bề mặt và receptor nhận diện mẫu (pattern recognition receptors - PRRs). Một số dấu ấn quan trọng bao gồm:

• CD14: tiếp nhận lipopolysaccharide (LPS)
• CD11b/CD18 (Mac-1): liên kết với ICAM-1, giúp bám dính
• CD68: marker phổ biến của lysosome
• MHC lớp II: trình diện kháng nguyên cho tế bào T CD4⁺

Đặc biệt, đại thực bào biểu hiện các loại PRRs như Toll-like receptors (TLRs), NOD-like receptors (NLRs), scavenger receptors và mannose receptors. Các receptor này giúp tế bào nhận diện vi khuẩn, virus, nấm và các phân tử có nguồn gốc từ tế bào bị tổn thương (DAMPs).

Phân loại tế bào đại thực bào theo chức năng

Phân loại đại thực bào theo trạng thái hoạt hóa chức năng là một khái niệm quan trọng trong miễn dịch học. Hai kiểu phân cực chức năng chính là đại thực bào loại M1 (classically activated macrophages) và M2 (alternatively activated macrophages). Mỗi nhóm có vai trò, tín hiệu hoạt hóa và sản phẩm đặc hiệu riêng biệt.

Đặc điểm so sánh giữa M1 và M2 được trình bày dưới bảng sau:

Đặc điểm	Đại thực bào M1	Đại thực bào M2
Tín hiệu hoạt hóa	IFN-γ, LPS	IL-4, IL-13
Chức năng chính	Tiêu diệt vi khuẩn, tạo cytokine viêm	Chữa lành mô, điều hòa viêm
Cytokine điển hình	TNF-α, IL-1β, IL-6	IL-10, TGF-β
Sản phẩm enzyme	iNOS (NO synthase)	Arginase-1

M1 thường xuất hiện trong giai đoạn đầu phản ứng viêm để tiêu diệt tác nhân gây bệnh, trong khi M2 chiếm ưu thế trong giai đoạn phục hồi, kiểm soát viêm và thúc đẩy tái tạo mô. Sự mất cân bằng giữa M1/M2 được cho là cơ chế nền tảng của nhiều bệnh viêm mạn và rối loạn miễn dịch.

Chức năng thực bào và tiêu hủy

Tế bào đại thực bào có khả năng thực bào mạnh mẽ nhờ sự hiện diện của các receptor gắn Fc (FcγR), receptor bổ thể (CR1, CR3), scavenger receptor và receptor mannose. Các receptor này giúp nhận diện và bắt giữ vi khuẩn, nấm, virus, tế bào chết và mảnh vụn mô. Quá trình thực bào diễn ra qua các bước: nhận diện – gắn kết – nội hóa – tiêu hủy.

Sau khi nội hóa, vật chất ngoại lai nằm trong túi màng gọi là phagosome. Phagosome sẽ hợp nhất với lysosome để tạo thành phagolysosome, nơi diễn ra quá trình phân hủy nhờ enzyme acid hydrolase, ROS (reactive oxygen species) và RNS (reactive nitrogen species). Phản ứng tiêu diệt có thể tóm tắt như sau:

$Pathogen + Macrophage \xrightarrow{phagocytosis} Phagosome + Lysosome \rightarrow Phagolysosome \rightarrow Degradation$

Quá trình tiêu hủy tạo điều kiện để trình diện các epitope kháng nguyên trên phân tử MHC-II. Đây là bước tiền đề để kích hoạt tế bào T CD4⁺, thiết lập đáp ứng miễn dịch thích nghi chống lại mầm bệnh hoặc tế bào bất thường.

Vai trò trong miễn dịch bẩm sinh và thích nghi

Tế bào đại thực bào là thành phần chủ lực của hệ miễn dịch bẩm sinh, có khả năng phản ứng nhanh chóng với tác nhân lạ nhờ vào các thụ thể nhận diện mẫu (pattern recognition receptors – PRRs). Sau khi nhận diện vi khuẩn hoặc virus thông qua TLR (Toll-like receptors), tế bào sẽ kích hoạt các con đường tín hiệu như NF-κB và IRF, dẫn đến tiết cytokine tiền viêm và hóa chất trung gian như TNF-α, IL-1β, IL-6, prostaglandins.

Các cytokine này đóng vai trò trong việc huy động bạch cầu trung tính, tế bào T và tế bào NK đến vị trí nhiễm trùng, tăng tính thấm mạch máu và hình thành phản ứng viêm cấp. Ngoài ra, đại thực bào còn tiết chemokine như CCL2 (MCP-1) để thu hút bạch cầu đơn nhân mới từ máu.

Trong hệ miễn dịch thích nghi, đại thực bào đảm nhiệm vai trò của tế bào trình diện kháng nguyên (antigen-presenting cell – APC). Chúng xử lý kháng nguyên và trình diện các epitope trên phân tử MHC lớp II cho tế bào T CD4⁺. Đồng thời, các phân tử đồng kích thích như CD80, CD86, CD40 trên bề mặt đại thực bào giúp hoạt hóa tế bào T, khởi đầu phản ứng miễn dịch đặc hiệu.

Tham gia vào tái tạo và sửa chữa mô

Trong giai đoạn phục hồi sau tổn thương mô, các tế bào đại thực bào chuyển từ trạng thái M1 sang M2 để điều hòa quá trình viêm và hỗ trợ sửa chữa. M2 tiết các yếu tố tăng trưởng như TGF-β, VEGF và PDGF, kích thích tăng sinh tế bào nội mô, nguyên bào sợi và collagen để phục hồi mô bị tổn thương.

Các đại thực bào cũng tham gia vào quá trình efferocytosis – loại bỏ tế bào chết theo chương trình (apoptotic cells) mà không gây phản ứng viêm. Đây là một quá trình quan trọng giúp duy trì sự dung nạp miễn dịch và phòng ngừa tự miễn. Nếu efferocytosis bị rối loạn, có thể dẫn đến viêm mạn tính và hình thành xơ hóa mô.

Bảng dưới đây tóm tắt vai trò của M2 trong sửa chữa mô:

Yếu tố tiết ra	Vai trò sinh học
TGF-β	Ức chế viêm, kích thích tổng hợp collagen
VEGF	Kích thích tân mạch (angiogenesis)
IL-10	Điều hòa miễn dịch, hạn chế hoạt hóa tế bào T

Liên quan đến bệnh lý viêm mạn tính và ung thư

Sự mất cân bằng trong phân cực đại thực bào giữa M1 và M2 được ghi nhận trong nhiều bệnh lý mạn tính. Trong bệnh xơ vữa động mạch, đại thực bào tích tụ lipid tạo thành foam cells và tiết các cytokine viêm kéo dài, góp phần vào sự hình thành mảng xơ vữa. Tương tự, trong viêm khớp dạng thấp, đại thực bào M1 hoạt động quá mức gây tổn thương mô khớp và sụn.

Trong ung thư, các tế bào đại thực bào liên quan đến khối u (tumor-associated macrophages – TAMs) thường mang phenotype M2. Chúng tạo môi trường ức chế miễn dịch bằng cách tiết IL-10, TGF-β và biểu hiện PD-L1, giúp tế bào ung thư né tránh sự tấn công của hệ miễn dịch. Ngoài ra, TAMs còn tiết MMPs (matrix metalloproteinases) và yếu tố tăng trưởng, hỗ trợ tân mạch hóa và di căn khối u.

Phân tích sâu cho thấy mật độ TAMs cao trong mô u liên quan đến tiên lượng xấu ở nhiều loại ung thư như ung thư vú, phổi, buồng trứng và tụy. Một số nghiên cứu đang hướng tới tái lập trình TAMs từ M2 trở về M1 để khôi phục chức năng chống u. Xem thêm tại Nature Reviews Cancer.

Ứng dụng trong liệu pháp miễn dịch và nghiên cứu

Đại thực bào đang là mục tiêu tiềm năng trong phát triển liệu pháp miễn dịch thế hệ mới. Một số chiến lược hiện nay gồm: ức chế tuyển mộ đại thực bào đến mô u bằng kháng thể chống CSF-1R; tái lập trình TAMs sang M1 thông qua chất chủ vận TLR hoặc CD40; tăng cường thực bào tế bào ung thư bằng kháng thể chống CD47 – tín hiệu “don’t eat me”.

Bên cạnh đó, đại thực bào còn được sử dụng trong nghiên cứu sinh học đơn bào (single-cell transcriptomics) để phân tích dị biệt chức năng trong vi mô mô bệnh. Dữ liệu từ các dự án như Human Cell Atlas cho thấy sự đa dạng chức năng của đại thực bào tùy theo mô và trạng thái bệnh lý.

Một số công ty công nghệ sinh học đã phát triển liệu pháp tế bào sử dụng đại thực bào biến đổi gen để tăng hiệu quả điều trị ung thư rắn, đang được thử nghiệm tiền lâm sàng.

Kỹ thuật nghiên cứu và xác định tế bào đại thực bào

Nhiều kỹ thuật được sử dụng để xác định, phân lập và nghiên cứu chức năng tế bào đại thực bào. Trong flow cytometry, các marker như CD11b, F4/80 (chuột), CD68, CD163 (người) được sử dụng phổ biến. Phân loại M1/M2 có thể thực hiện bằng đánh giá biểu hiện iNOS (M1) và arginase-1 (M2).

Nhuộm miễn dịch huỳnh quang (IF) và nhuộm hóa mô miễn dịch (IHC) cho phép xác định vị trí và mức độ thâm nhiễm của đại thực bào trong mô. Các kỹ thuật tiên tiến như RNA đơn bào (scRNA-seq), proteomics và kỹ thuật không gian (spatial transcriptomics) cung cấp thông tin đa chiều về sự phân bố, trạng thái hoạt hóa và chức năng của đại thực bào trong môi trường bệnh lý.

Bảng dưới đây tổng hợp một số marker phân biệt đại thực bào trong nghiên cứu:

Marker	Loài	Ý nghĩa
F4/80	Chuột	Đặc hiệu đại thực bào mô
CD68	Người	Marker lysosome, xác định mô học
CD163	Người	Marker đại thực bào M2
iNOS / Arginase-1	Cả hai	Phân biệt M1 / M2

Tài liệu tham khảo

1. Gordon S, Plüddemann A. (2017). Macrophage clearance of apoptotic cells: a critical assessment. Front Immunol, 8:123.
2. Mantovani A, et al. (2004). The chemokine system in diverse forms of macrophage activation and polarization. Trends Immunol, 25(12):677–686.
3. Wynn TA, Vannella KM. (2016). Macrophages in Tissue Repair, Regeneration, and Fibrosis. Immunity, 44(3):450–462.
4. Qian BZ, Pollard JW. (2010). Macrophage diversity enhances tumor progression and metastasis. Cell, 141(1):39–51.
5. Nature Reviews Cancer. (2016). Macrophages and cancer.
6. NIH NCBI Bookshelf. Macrophages - Innate Immunity.
7. Frontiers in Immunology. (2014). Macrophage polarization.